如何加強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)

對(duì)于患有淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或某些類型的白血病的患者，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞(CAR T 細(xì)胞)治療有時(shí)是戰(zhàn)勝癌癥的最后機(jī)會(huì)。治療包括從患者血液中提取 T 細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中向它們添加人工受體——CAR。作為我們免疫系統(tǒng)的衛(wèi)士，T 細(xì)胞在我們的血管和組織中永久巡邏，在那里它們搜尋外來(lái)結(jié)構(gòu)。配備 CAR 的 T 細(xì)胞還可以檢測(cè)癌細(xì)胞上非常特殊的表面結(jié)構(gòu)。一旦通過(guò)輸注將 CAR T 細(xì)胞返回給患者，它們就會(huì)作為一種活的藥物在體內(nèi)循環(huán)，可以與非常特定的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并摧毀它們。

工程化的免疫細(xì)胞永久留在體內(nèi)并繁殖。如果癌癥再次發(fā)作，他們將重新開(kāi)始行動(dòng)。這是理論，至少。但在實(shí)踐中，仍有不少患者復(fù)發(fā)。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì) EBAG9 來(lái)勝過(guò) CAR T 細(xì)胞 - 并且通過(guò)使 T 細(xì)胞也產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。在 T 細(xì)胞中，EBAG9 抑制細(xì)胞毒性酶的釋放，從而減緩所需的免疫反應(yīng)。

一個(gè)月前，由亥姆霍茲協(xié)會(huì) (MDC) Max Delbrück 分子醫(yī)學(xué)中心的最后一位作者 Armin Rehm 博士和 Uta Höpken 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)在 JCI Insight 雜志上表明，關(guān)閉小鼠中的 EBAG9 基因會(huì)導(dǎo)致對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)。小鼠還發(fā)育出更多的T記憶細(xì)胞。這些細(xì)胞是我們免疫記憶的一部分，它使我們的免疫系統(tǒng)在之前遇到癌癥抗原后能夠更好地對(duì)其作出反應(yīng)。

現(xiàn)在，研究人員還在體外人類 CAR T 細(xì)胞中展示了這些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。該團(tuán)隊(duì)在《分子療法》中寫道，這是通往治療用途的決定性一步。“關(guān)閉 EBAG9 可以讓身體更早、更徹底地根除腫瘤細(xì)胞。除了獲得更持久的治療成功外，這還可以創(chuàng)造真正的治愈機(jī)會(huì)，”Rehm 說(shuō)。

釋放免疫療法的剎車

EBAG9基因一被發(fā)現(xiàn)，研究人員就認(rèn)識(shí)到它在癌癥中發(fā)揮了重要作用。但花了很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)確定這個(gè)角色實(shí)際上是什么。當(dāng) MDC 團(tuán)隊(duì)在 2009 年開(kāi)始研究時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有該基因的小鼠比具有該基因的小鼠更能應(yīng)對(duì)細(xì)菌和病毒感染，并且它們形成了更多的 T 記憶細(xì)胞，這對(duì)腫瘤生物學(xué)特別感興趣。

然后在 2015 年，主要作者 Anthea Wirges 博士成功地使用 microRNA 抑制了 EBAG9 蛋白的合成。在最新研究中，她使用 microRNA 培養(yǎng)具有不同人類白血病或淋巴瘤細(xì)胞的“EBAG9 沉默”CAR T 細(xì)胞。就像在小鼠模型中一樣，沉默更多地減少了腫瘤的生長(zhǎng)。復(fù)發(fā)也只是在很久以后才發(fā)展起來(lái)的。

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