在非洲本土灌木中發(fā)現(xiàn)的揭示血清素轉(zhuǎn)運體的化合物

科學(xué)家們使用在非洲本土灌木中發(fā)現(xiàn)的化合物來揭示血清素轉(zhuǎn)運蛋白的三種主要形狀，血清素轉(zhuǎn)運蛋白是一種與焦慮和抑郁有關(guān)的大腦蛋白質(zhì)。

科學(xué)家們使用低溫電子顯微鏡檢查了蛋白質(zhì)和ibogaine的結(jié)合，ibogainee是一種生物堿，可以改變大腦功能，天然存在于灌木ibo gain中。利用ibogaine，研究人員揭示了血清素轉(zhuǎn)運體的結(jié)構(gòu)，其向外開放、封閉和向內(nèi)開放的形狀。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在今天的《自然》雜志上。

“這意味著我們可以根據(jù)不同的狀態(tài)調(diào)整轉(zhuǎn)運蛋白的活動，”資深作者埃里克古奧克斯博士說，他是俄勒岡州波特蘭市OHSU沃勒姆研究所的高級科學(xué)家，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。“它開辟了一種新的思維方式，即你如何提出新的分子與載體結(jié)合?！?

在描述蛋白質(zhì)和伊博加因之間的合作機制時，共同作者表示，他們希望這一發(fā)現(xiàn)可能會為開發(fā)停止成癮的藥物打開大門，而不具有伊博加因的致幻和其他危險特征?！按_實有必要開發(fā)具有這些抗成癮特性的分子，”O(jiān)HSU沃爾倫研究所的合著者和研究員喬納森科爾曼博士說。

2016年，Gouaux領(lǐng)導(dǎo)的團隊首次揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的結(jié)構(gòu)，這為抗抑郁藥西酞普蘭和帕羅西汀(兩種應(yīng)用最廣泛的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或SSRIs)如何與其相互作用提供了新的見解。血清素。

血清素影響著幾乎每個人的行為，它調(diào)節(jié)著中樞神經(jīng)系統(tǒng)和整個身體過程的活動，從心血管功能到消化、體溫、內(nèi)分泌和生殖。血清素轉(zhuǎn)運蛋白作為血清素的分子泵，在神經(jīng)元信號傳遞后循環(huán)神經(jīng)遞質(zhì)。血清素形成神經(jīng)過程，包括睡眠、情緒、認(rèn)知、疼痛、饑餓和攻擊。

這項新的研究通過展示運輸器的主要結(jié)構(gòu)或形狀擴展了這項開創(chuàng)性的工作。美國國立衛(wèi)生研究院國家藥物濫用研究所向研究人員提供了依博加因，一種受美國法律嚴(yán)格管制的附表1受控物質(zhì)。

“大多數(shù)抗抑郁藥物都是與外向開放的構(gòu)象結(jié)合在一起的，我們的研究表明，伊博加因可以與內(nèi)向狀態(tài)結(jié)合在一起，”合著者、Gouaux實驗室的研究員楊東方博士說。

“它提供了更多設(shè)計具有抗成癮特性的小分子的方法，”科爾曼補充道。Cryo-EM使科學(xué)家能夠可視化具有近原子細(xì)節(jié)的分子，但以前的工作主要集中在相對較大的蛋白質(zhì)上。這是冷凍電鏡清晰顯示的最小分子之一。“這是生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的巨大發(fā)展，”Gouaux說?！拔迥昵埃藗儠f這是不可能的。”

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