肝癌免疫治療轉(zhuǎn)型新策略

近年來，腫瘤免疫療法已成為一種非常有前途且備受吹捧的腫瘤學(xué)方法。它基于使用稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 的人源化抗體來阻斷抑制 T 淋巴細(xì)胞活性的細(xì)胞通路，T 淋巴細(xì)胞是一種有助于保護(hù)身體免受感染并可能有助于抗癌的免疫系統(tǒng)細(xì)胞。

最著名的抗體是針對(duì) CTLA-4、PD-L1 和 PD-1 的抗體。

然而，盡管使用免疫療法治療某些類型的惡性腫瘤取得了令人鼓舞的結(jié)果，但大多數(shù)癌癥患者對(duì)使用 ICI 的治療反應(yīng)不佳或根本沒有反應(yīng)，尤其是肝癌患者。

因此，研究人員一直在尋找提高免疫療法療效的方法，特別是通過組合多種治療方法。幾種“組合療法”目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但似乎還沒有臨床前數(shù)據(jù)或明確的基本原理證明組合治療方法的可信度。

在一項(xiàng)于 2021 年 12 月 3 日在線發(fā)表于Hepatology雜志上的新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員由資深作者、醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授和分子生物學(xué)教授 Gen-Sheng Feng 博士領(lǐng)導(dǎo)生物科學(xué)系的生物學(xué)，展示了一個(gè)原理證明，即通過使用稱為 polyIC 的合成 dsRNA 分子串聯(lián)增強(qiáng)肝臟的先天免疫力，肝癌可以對(duì)稱為抗 PD-L1 抗體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生高度反應(yīng).

“在開發(fā)肝癌免疫療法時(shí)，我們必須牢記兩個(gè)問題，”馮說。“一般來說，腫瘤微環(huán)境通常具有免疫抑制的特點(diǎn)，否則腫瘤不會(huì)長(zhǎng)出來。另一個(gè)復(fù)雜的層面是，肝臟是一個(gè)獨(dú)特的免疫耐受器官，不斷暴露于從食物中攝取的異物。成功的免疫療法必須依靠克服肝臟免疫耐受和破壞腫瘤微環(huán)境中的免疫逃避機(jī)制。”

為了解決這些問題，F(xiàn)eng 及其同事構(gòu)建了兩種小鼠腫瘤模型，一種腫瘤生長(zhǎng)在皮膚下，另一種腫瘤生長(zhǎng)在肝臟內(nèi)。這兩種類型的腫瘤都來自相同的結(jié)直腸癌細(xì)胞系，這使得研究人員能夠?qū)ｉT研究不同腫瘤微環(huán)境的作用。

他們比較了皮下和肝臟腫瘤對(duì)使用抗 PD-L1 抗體、polyIC 分子或兩者的組合進(jìn)行相同治療的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，polyIC 或抗 PD-L1 單一療法可有效抑制皮下腫瘤生長(zhǎng)，這與之前的公開報(bào)道一致。沒有單一的單一療法對(duì)小鼠肝臟內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤產(chǎn)生顯著的治療效果。

但 Feng 及其同事發(fā)現(xiàn)，這兩種試劑的組合在抑制肝腫瘤方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，甚至優(yōu)于皮下腫瘤。他們的分析表明，這主要是由于有效地增強(qiáng)了肝臟中的細(xì)胞毒性 CD8 T 細(xì)胞亞群，同時(shí)通過 polyIC 激活了先天免疫細(xì)胞，并通過抗 PD-L1 抗體阻斷了 T 淋巴細(xì)胞中的抑制途徑。

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