研究蛋白質在健康和疾病中的作用的研究人員使用實驗工具使蛋白質失活、破壞它們或阻止它們在細胞中產生。在一種方法中，他們用“摧毀我”標簽來標記目標蛋白質，這些標簽與稱為分子膠的小分子一起作用，促使細胞自身的蛋白質清除機制吞噬蛋白質。然而，當今使用的許多標簽太大，無法標記編碼細胞天然蛋白質的基因，或者它們會造成附帶損害，引發(fā)目標蛋白質以外的蛋白質的破壞。
現(xiàn)在，麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的科學家們使用了一個名為 PACE 的連續(xù)進化平臺來生成更小的蛋白質降解標簽或降解決定子，這些標簽形成分子膠復合物，能夠精確觸發(fā)細胞自身蛋白質的消耗。
然后，該團隊使用他們之前開發(fā)的稱為“prime edit”的基因編輯技術，將緊湊的降解決定子插入人類細胞的基因組中，在存在其他惰性的情況下，它招募了cereblon(細胞蛋白質破壞途徑的關鍵組成部分)。小分子快速誘導蛋白質降解。
科學家們解析了三組分復合物的 3D 結構，揭示了對其活性和特異性的見解，并且還進化出了在小鼠細胞中起作用的降解決定子變體。該平臺有潛力進化出更多新的降解決定子和分子膠復合物，可用于探索蛋白質功能或驗證治療靶點。該研究發(fā)表在《科學》雜志上。
“我們已經證明，持續(xù)進化是快速進化分子膠水系統(tǒng)的一種強大方法，可以成為有用的研究工具，”該研究的資深作者、理查德·默金教授兼默金醫(yī)療保健變革技術研究所所長 David Liu 說。在布羅德。
“我們很高興看到這種方法如何也可以用于進化其他以創(chuàng)造性和強大的方式與小分子相互作用的蛋白質。”劉還是霍華德休斯醫(yī)學研究所的研究員和哈佛大學的教授。
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