實驗性藥物開發(fā)方法為耐藥性白血病提供更好的靶向療法

約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心研究人員的新研究表明，為什么臨床試驗中用于治療某種形式的急性髓性白血病 (AML) 的一些藥物經(jīng)常失敗，并展示了一種恢復其有效性的方法。

這項臨床前研究于 9 月發(fā)表在Blood Cancer Discovery 上，可能清除了開發(fā) AML 分子靶向療法的藥理學障礙。

大約三分之一的 AML 患者在基因 FLT3 中有突變。正常的 FLT3 基因會產(chǎn)生一種酶，向骨髓干細胞發(fā)出生長和補充信號。當發(fā)生突變時，F(xiàn)LT3 會導致白血病細胞快速生長，從而導致治療后更高的復發(fā)率和更低的總體存活率。

FLT3 突變的 AML 對一類稱為 e 家族酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 的藥物特別敏感，使它們成為藥物開發(fā)的主要候選者，第一作者 David Young 醫(yī)學博士說，他在約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心。Young 博士現(xiàn)在在美國國立衛(wèi)生研究院的國立心肺血液研究所工作。

然而，這些 TKI 和其他藥物經(jīng)常失敗并且患者會復發(fā)。在對人類白血病細胞系和小鼠進行的一系列實驗中，Kimmel 癌癥中心團隊證明人類 α(1)-酸性糖蛋白 (AGP) 與藥物結合，有效阻止其達到預期的 FLT3 突變目標并殺死癌癥細胞。

Donald Small，醫(yī)學博士，博士約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心兒科腫瘤學部主任、Kyle Haydock 腫瘤學教授和同事用來他替尼、TTT-3002 或midostaurin a美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準的針對不同濃度的 FLT3 的藥物。血漿是血液中含有蛋白質(zhì)和其他非細胞因子的透明部分。他們發(fā)現(xiàn)，與其他來源的血液成分不同，添加人血漿會降低 TKI 抑制 FLT3 的能力。進一步的測試確定人類 AGP 與這三種藥物結合并抑制它們殺死白血病細胞的能力。

為了證明這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關性，研究人員從新診斷出患有 AML 的成年人身上收集了血液樣本，并研究了他們的血漿對米多林的影響。在存在高度炎癥的情況下，例如在新診斷的白血病患者中，AGP 水平會升高。正如預期的那樣，藥物在這些病例的人血漿分析中失去了效力。

“Midostaurin 非常具體且有效，自 2017 年 FDA 批準其用于成人 AML 以來，我們已經(jīng)看到患者預后改善了約 10%，”Young 說，“但我們從未獲得過‘本壘打’。尋找，因為它受 AGP 約束。”

在另一組實驗中，該團隊表明，這種血漿蛋白抑制可以通過添加一種也與 AGP 結合的試劑來逆轉。已知米非司酮與 AGP 的結合親和力與研究中的三種藥物相當或更高。研究人員用人血漿蛋白、米司他林和米非司酮進行了 FLT3 檢測。他們發(fā)現(xiàn)米非司酮取代了 AGP 結合的midostaurin，恢復了其抗FLT3活性。在老鼠身上測試這個概念，他們得到了相似的結果。

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